*仅供医学专科东谈主士阅读参考米菲兔 足交

2024年HER2阳性界限有哪些垂危进展，2025年最值得期待的磋商又有哪些？

回来刚刚当年的2024年度，在HER2阳性早期和晚期乳腺癌疗养界限取得了一系列垂危进展。尤其以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新式ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌疗养中取得阻拦性效用，备受界限学者要点热心。现时T-DXd的重要磋商对HER2阳性乳腺癌进行了全线肃清，基于DESTINY-Breast（DB）03磋商也曾迷惑了其晚期二线疗养的圭表地位。此外，T-DXd的应用价值合手续拓展，不休扩大获益东谈主群并股东疗养前移。期待DB09、DB05、DB11这些中枢III期磋商数据的公布，约略有劲考据T-DXd在更前哨/早期阶段的使用，进一步改写HER2阳性乳腺癌疗养形貌，为更多患者带来福音。基于上述布景，医学界频谈特邀广东省妇幼保健院张安秦栽培和中山大学孙逸仙记挂病院曾银朵栽培共享2024年HER2阳性乳腺癌界限有哪些垂危进展，以及2025年最值得期待的磋商又有哪些？以期为浩荡医疗同谈展显最新的界限前沿动态。

1、在刚刚当年的2024年度，HER2阳性晚期乳腺癌疗养界限公布了系列垂危磋商效用，尤其是新式ADC药物干系磋商进展备受珍摄，能否请您共享其中的阻拦性效用，并谈谈其垂危兴味有哪些？

张安秦 栽培

张安秦栽培：在2024年，HER2阳性晚期乳腺癌疗养界限照实取得了一些垂危进展，绝顶是新式ADC药物的磋商。最初是2024年的好意思国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了DB03磋商的总生活期（OS）数据，况且该磋商效用后续厚爱发表于Nat Med期刊，铁心2023年11月20日，T-DXd和T-DM1疗养组的中位OS永诀为52.6个月和42.7个月，T-DXd显耀裁减弃世风险27%（HR=0.73）。两组36个月的OS率永诀为67.6%和55.7%。磋商者评估的T-DXd组的中位无进展生活期（PFS）达到29.0个月，是T-DM1组(7.2个月)的4倍，显耀裁减疾病进展或弃世风险达70%（HR=0.30）[1]。这次闭幕的公布，意味着这是当今HER2阳性晚期乳腺癌疗养界限公布的最长二线OS数据（接近一线THP决议的57.1个月[2]），进一步夯实了T-DXd二线疗养优选地位。

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会公布了DB03磋商初次生物象征物分析闭幕[3]，T-DXd比较T-DM1的疗效上风不受预设的可检测基因组篡改情景（包括PI3K、HRD、BRCA1/2、TP53及HER2 CN水平）的影响。比较T-DM1组，T-DXd在疗养基线伴PI3K通路基因篡改、HRD+或BRCA1/2突变等高风险、预后不良的患者中保合手庄重和优厚的疗效，充分守旧其当作HER2阳性晚期乳腺癌二线全东谈主群的首选疗养决议。后续可能进一步评估疗养中新出现的突变（如TOP1突变）对疗效的影响，深入探索药物的耐药机制。改日，T-DXd衔尾疗养计策，如衔尾PARP欺压剂等，或可当作优化难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者精确诊疗的新标的。该磋商效用也为开展与T-DXd疗养疗效、预后、耐药性评估干系的生物象征物探索提供了垂危参考。

IIIb/IV期DB12磋商于2024年ESMO大会初次亮相，并全文发表于Nat Med，闭幕夸耀[4]，T-DXd在脑转机（BM）队伍的中位PFS达到17.3个月，12个月PFS率为61.6%（明白性和活动性BM患者永诀为62.9%和59.6%），12个月CNS PFS率达到58.9%。况且该队伍中客不雅缓解率（ORR）为51.7%，阐明的CNS ORR达到71.7%（明白性和活动性BM患者永诀为79.2%和62.3%）。T-DXd在基线无BM队伍的ORR达到62.7%。此外，基线伴或不伴BM队伍的12个月OS率永诀为90.3%和90.6%。这些数据共同标明，无论是否伴有脑转机，HER2阳性晚期乳腺癌患者齐能从T-DXd疗养中获益。况且在明白性和活动性脑转机患者中，T-DXd均阐述出深度且合手久的颅内和颅外缓解，充分信服了T-DXd在HER2阳性乳腺癌伴脑转机患者中的疗养价值。

除了T-DXd的干系进展外，诸如ARX788、维迪西妥单抗也在HER2阳性晚期乳腺癌疗养界限取得了一些阻拦。举例2024年ASCO大会公布的II/III期ACE-Breast-02磋商[5]中，ARX788对比拉帕替尼+卡培他滨二线疗养HER2阳性晚期乳腺癌，BICR评估的中位PFS显耀改善（11.33个月 vs 8.25个月，HR=0.64，P=0.0006），但OS数据仍未训练。2024年SABCS大会公布的II期ACE-Breast-08磋商[6]标明，ARX788后线疗养HER2阳性晚期乳腺癌的中位PFS为5.68个月（IRC评估）/6.90个月（磋商者评估），阐明的ORR为44.9%。

2024年SABCS大会公布了II/III期RC48-C006磋商数据，根据III期磋商最新分析[7]，维迪西妥单抗比较拉帕替尼+卡培他滨二线疗养在IRC评估的PFS上显耀延伸（9.9个月 vs 4.9个月，HR=0.561，P=0.0143），但当今OS数据尚不训练。2024年10月，维迪西妥单抗疗养HER2阳性且伴有肝转机的晚期乳腺癌患者的上市恳求厚爱获取CDE受理，并被纳入优先审评要领。

总体而言，上述多项磋商进展进一步夯实了T-DXd的二线疗养地位，况且从现时疗效数据上看，尽管其他ADC药物也在积极部署HER2阳性晚期乳腺癌二线疗养，但其磋商假想仍以拉帕替尼+卡培他滨当作对照组，可能无法很好体现检修组决议的疗养上风，况且二线获益仍无法与T-DXd忘形。当今T-DXd也曾被纳入2025年国度医保目次，将为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来永生活疗养获益。

2、刚才斟酌的磋商进展多聚焦于HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线疗养，能否请您共享干系一线磋商进展，并谈谈您对于2025年ASCO行将公布的DB09磋商的期待？以及您以为届时该磋商效用又会怎样影响HER2阳性晚期乳腺癌的疗养形貌？

曾银朵 栽培

曾银朵栽培：在HER2阳性晚期乳腺癌一线疗养界限，2024年照实也有多项磋商数据公布。ASCO大会公布了Ⅰb/Ⅱ期DB07磋商效用[8]，在既往未经疗养的HER2阳性转机性乳腺癌患者中，对T-DXd单药或衔尾帕妥珠单抗的剂量扩张分析标明，单药组和衔尾组阐明的ORR永诀为76.0%和84.0%，12个月PFS率永诀为80.8%和89.4%。这项磋商初次公布了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线疗养中的疗效数据。

2024年SABCS大会公布的Ib/II期TROPHY磋商探索了T-DXd+吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌一线疗养中的后劲[9]，磋商初次公布了Ib期分析闭幕，详情了II期保举剂量（RP2D：T-DXd 5.4mg/kg，吡咯替尼320mg），并夸耀出普遍的用药安全性。

SABCS大会还公布了PHILA磋商的最终PFS分析数据[10]，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）的中位PFS为22.1个月，而单靶对照组为10.5个月（HR=0.44，P<0.0001）。3年PFS率两组永诀为39.7% vs 9.9%。此外，PyHT组大致47.8%的患者阅历了3级泻肚，主要发生在第一个疗养周期的第九天傍边。

另外值得一提的是，2024年SABCS大会公布的III期PATINA磋商效用[11]，该磋商评估了哌柏西利衔尾抗HER2疗养加内分泌疗养（ET）与单独抗HER2疗养加ET一线守护疗养晚期三阳性乳腺癌的疗效，两组的中位PFS永诀为44.3个月 vs 29.1个月（P=0.0074），但OS数据尚未训练。

上述磋商进展为咱们揭示了对于HER2阳性晚期乳腺癌一线疗养的新见识，绝顶是在T-DXd的单药或衔尾疗养计策方面引起了凡俗热心。当今，正在进行的III期DB09磋商可能会提供更多的循证医学凭证。这项磋商旨在评估T-DXd单药或衔尾帕妥珠单抗与THP当作一线疗养决议的疗效和安全性。既往DB03磋商也曾夸耀，T-DXd二线疗养的中位PFS达到28.8个月[12]，而DB09磋商很可能也会带来积极闭幕，届时T-DXd一线疗养的中位PFS有望进一步刷新HER2阳性晚期乳腺癌的PFS获益记载。另外，DB09磋商包括了两组，一组接受T-DXd单药疗养，另一组接受T-DXd衔尾帕妥珠单抗疗养。飘摇磋商揭示，帕妥珠单抗的衔尾使用可能促进T-DXd的内吞作用，进而展现出协同效应。DB07磋商也夸耀，T-DXd单药和T-DXd衔尾帕妥珠单抗的ORR和12个月PFS率存在一定各异。当今，咱们正恭候DB09磋商数据的袒露，以详情何种决议更优。

毫无疑问，届时DB09磋商数据的公布会对HER2阳性晚期乳腺癌疗养形貌产生垂危影响，诚然这也会激励咱们一些念念考：

最初，T-DXd成为新的一线疗养圭表之后，在T-DXd、THP以及PyHT之间，咱们怎样作念出遴荐，是一个值得深念念的问题。一般需要根据药物的PFS时间吊唁、既往HP是否原发耐药、基础疾病（有连续质性肺病、胃肠谈疾病等）等进行全面评估后，从而制订临床诊疗决策。

其次，要是T-DXd用于晚期一线疗养，那么在二线疗养中是否还能使用THP？这可能一方面将取决于DB09磋商的PFS2和OS数据。另外，从机制上讲，两个决议交叉耐药的可能性不高，而且DB03磋商的PFS2数据也夸耀，有23.6%的患者后续接受了曲妥单抗疗养[13]。况且HER2阳性乳腺癌相较于其他亚型乳腺癌，往往具有较好的预后和更长的生活期。在疗养经过中，患者往往需要接受多线疗养，而针对不同的抗HER2药物齐有契机被应用。这也评释，T-DXd一线疗养序贯THP二线用药存在一定的可能性。

再者，T-DXd在晚期一线、二线以及后线疗养齐可用的情况下，怎样遴荐它的最好用药时机，需要咱们玄虚考量。然而从DB系列磋商来看，DB03磋商中，T-DXd二线疗养的中位PFS长达28.8个月[12]，而DB01磋商中，T-DXd针对中位疗养线数6线的患者，中位PFS为19.4个月[14]。总体来看，越往前哨使用PFS越长。我个东谈主不雅点是，一般好药用在前哨。

3、HER2阳性早期乳腺癌许多患者完了了调整，跟着新式药物的问世，对于HER2阳性晚期乳腺癌是否也有部分东谈主群有临床调整的契机，能否衔尾干系磋商进展，谈谈您对于HER2阳性晚期乳腺癌“调整”可能性的主张？您怎样看待T-DXd在其中阐述的垂危价值？

张安秦 栽培

张安秦栽培：跟着新式药物的不休显现，晚期乳腺癌的疗养假想，不再娇傲于“延伸生活”，而是冉冉向追求“调整”迈进。既往一线CLEOPATRA磋商随访8年数据标明，双靶组有16%的患者中位PFS为8年[2]，达到了晚期接近“调整”的情景。临床磋商和疗养执行也曾标明，达到CR与HER2阳性晚期乳腺癌更好的永久预后干系。举例发表在2024年Clin Breast Cancer期刊上的CLEOPATRA磋商探索性分析标明[15]，总东谈主群的中位OS为59.0个月，中位PFS为17.7个月。其中CR、PR、SD患者的中位OS永诀为NR vs 55.1个月 vs 43.4个月；中位PFS永诀为65.1个月 vs 16.8个月 vs 10.6个月。该磋商标明深度缓解不错飘摇为中永久获益，况且疗养早期达到CR的患者，有更长的PFS和OS获益。而既往一线、二线疗法的CR获益均有限，也曾十年未出现阻拦。

而T-DXd疗养的高CR率，或为HER2阳性晚期乳腺癌带来更多“调整”可能性。从DB01（7.1%）[14]、DB02（14.0%）[15]、DB03（21.1%）[12]磋商数据来看，T-DXd越往前哨应用CR率越高。2024年ASCO大会公布的DB01/02/03磋商汇总额据夸耀[16]，15.0%的患者达到CR，57.2%的患者达到PR，27.8%的患者为SD/PD。其中CR患者的PFS（NE vs 21.8个月 vs 8.4个月）和OS（NE vs 40.5个月 vs 23.6个月）均优于PR或SD/PD患者，三类东谈主群的3年PFS率永诀为70.6%、35.2%、9.4%；3年OS率永诀为88.6%、54.0%、35.9%。况且CR患者的安全性特征更优，ILD/非感染性肺炎发生率在数值上更低。此外，该磋商揭示获取CR的患者中，稀薄半数既往疗养线数≤2线（52.8%）。该磋商效用雷同评释了T-DXd越往前哨应用CR率越高。

基于此，咱们不错斗胆假定，DB09磋商中T-DXd晚期一线疗养的CR率会进一步提高，况且中位OS很有可能长达6年之久，这意味着许多患者约略守护永久疾病缓解不复发，达到无病灶情景（NED），从而接近临床“调整”。届时针对这类患者是否需要降道路疗养将会成为探讨热门。在降道路疗养决议上，HP双靶守护疗养值得辩论，而在降道路疗养时机方面，不错通过影像学查验以及基于ctDNA的生物象征物变化进行评估，以率领疗养决策。

4、在2024年的HER2阳性早期乳腺癌界限中，有哪些磋商效用令您印象深入？该磋商的垂危启示有哪些？

曾银朵 栽培

曾银朵栽培：在HER2阳性早期乳腺癌疗养界限，II期FASCINATE-N伞形磋商是一项针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”率领下的精确新援手疗养平台型临床检修，共分为HR+/HER2-（SNF）、三阴性（FUSCC）、HER2阳性三个队伍，旨在评估基于乳腺癌亚型的不同药物的新援手疗养疗效。

2024年的SABCS大会公布了该磋商HER2阳性队伍磋商数据[17]，265名患者被立时刻拨至SHR-A1811单药组（87东谈主）、SHR-A1811+吡咯替尼组（88东谈主）、白卵白衔尾型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90）。闭幕夸耀，三个疗养组的pCR率永诀是63.2%、62.5%和64.4%，且无显耀各异。数据标明SHR-A1811单药或SHR-A1811+吡咯替尼新援手疗养的pCR率并未显耀优于传统的化疗衔尾靶向疗养模式，况且相较于TRAIN-2磋商中TCbHP决议的pCR率68%，也未见上风。这一闭幕也使得雷同是探索新式ADC药物新援手疗养后劲的DB11磋商数据愈加备受期待。

另一项垂危进展是，2024年的Lancet Oncol期刊厚爱发表了III期HELEN-006磋商闭幕[18]，这项磋商初次对比了白卵白衔尾型紫杉醇+HP（nab-PHP）与TCbHP在HER2阳性乳腺癌新援手疗养中的疗效和安全性。两组pCR率永诀为66.3%和57.6%，况且nab-PHP在HR阴性患者亚组中的pCR率高达86.0%，显耀高于TCbHP组的70.1%。这标明，在HER2阳性且HR阴性的乳腺癌患者中，nab-PHP决议可能是更优的疗养遴荐。

Lancet Oncol期刊还发表了II期TRAIN-3磋商闭幕[19]，该磋商诓骗乳腺MRI成像来调节II-III期HER2阳性乳腺癌新援手化疗疗程，在HR阴性亚组患者中，36%仅接受3个周期新援手疗养，就获取了辐照学CR；60%在1至6个周期后获取辐照学CR；73%在1至9个周期后获取辐照学CR。该磋商提醒MRI迷惑或可为HR阴性/HER2阳性乳腺癌患者制定个性化新援手疗养合手续时间。此外，Lancet期刊在线发表了II期PHERGain磋商闭幕[20]，在HER2阳性早期乳腺癌患者中，基于PET本领的pCR稳健性计策具有极佳的3年无病生活（iDFS）率。该计策详情了约三分之一的HER2阳性早期乳腺癌患者不错安全地豁免化疗。

总之，上述磋商闭幕为咱们展示了HER2阳性乳腺癌新援手疗养的新视角，也很是值得咱们临床巨匠要点热心。

5、在HER2阳性早期乳腺癌新援手疗养界限，ADC能否替代或优化现存的化疗衔尾靶向疗养决议，完了化疗降道路疗养，成为现时的热门探索标的，DB磋商被交付厚望，能否衔尾现时新援手疗养近况，谈谈您对于该磋商的期待有哪些？

张安秦 栽培

张安秦栽培：在HER2阳性早期乳腺癌新援手疗养界限，根据NeoSphere磋商[21]，THP决议的pCR率为45.8%。而TRAIN-2磋商则标明[22]，TCbHP决议的pCR率达到了68%。从当远景序新援手疗养决议的pCR获益上看，TCbHP四药衔尾决议的进一步升道路疗养基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效晋升充满省略情趣；另一方面患者将难以耐受多药衔尾带来的不良事件。而事实上，在新援手疗养中推行化疗降道路计策已成为现时垂危趋势，诸如TRAIN-3磋商[19]和PHERGain磋商[20]均进一步揭示了化疗降道路的必要性。ADC药物从结构和机制上看，其衔尾了单抗的特异性靶向和细胞毒药物的强效杀伤作用，是否约略替代或优化现存的化疗衔尾靶向新援手疗养决议达到化疗降道路疗养，已成为现时的垂危磋商标的。

尽管KRISTINE磋商探索了二代ADC药物T-DM1新援手疗养的临床获益米菲兔 足交，但闭幕标明[23]，相⽐TCbHP决议，T-DM1+帕妥珠单抗并不可显耀改善患者的pCR率(T-DM1+P vs TCbHP: 44.4% vs 55.7%)。2024年SABCS大会公布的FASCINATE-N磋商中[17]，SHR-A1811偏激衔尾吡咯替尼决议也未能夸耀出优于传统化疗衔尾靶向疗养模式的pCR获益。因而，DB11磋商能否完了ADC药物在HER2阳性早期乳腺癌新援手疗养中的阻拦备受热心。

DB11是一项多中心、洞开标签、立时III期临床磋商，入组高危[淋谀媚阳性（N1-3）或原发肿瘤T3-4期]、局部晚期或炎性HER2阳性早期乳腺癌患者，立时刻拨接受8周期T-DXd单药、4周期T-DXd疗养后序贯4周期THP、4周期多柔比星+环磷酰胺（ddAC）疗养后序贯4周期THP新援手疗养决议。主要磋商尽头为pCR，次要尽头为无事件生活期（EFS）、iDFS、OS。DB11是首个评估T-DXd在HER2阳性早期高危乳腺癌患者新援手疗养中应用的临床检修，从疗养决议上看，该磋商接收含蒽环类化疗序贯THP的圭表新援手疗养决议当作对照，评估了T-DXd单药以及T-DXd替代含蒽环化疗序贯THP新援手疗养的有用性，若磋商取得阳性效用，或能为临床上提供疗效更好、毒性更低的“去蒽环”乃至“免化疗”抗HER2新援手疗养决议，从而完了化疗降道路疗养，并厚爱开启HER2阳性早期乳腺癌ADC药物新援手疗养期间。

6、术后援手疗养约略进一步裁减疾病复发风险，提高早期乳腺癌患者调整可能性，能否谈谈现时HER2阳性早期乳腺癌援手疗养近况怎样，您以为DB05磋商可能会带来哪些垂危阻拦？

曾银朵 栽培

曾银朵栽培：早期乳腺癌已插足以调整为假想的期间，术后援手疗养约略进一步裁减疾病复发风险，提高早期乳腺癌调整可能性。但对于高复发风险的患者，接受圭表援手疗养后仍濒临永久复发风险。举例APHINITY磋商中HP双靶援手疗养1年，淋谀媚阳性患者的8年疾病复发率为13.9%[24]，KATHERINE磋商中T-DM1援手疗养14个周期，新援手non-pCR患者的7年疾病复发率为19.2%[25]。这些共同标明高危复发风险东谈主群还存在进一步裁减疾病复发风险的临床需求。

另外，在HER2阳性早期乳腺癌的疗养中，仅40%至60%的患者在接受包含曲妥珠单抗在内的圭表新援手疗养后约略获取pCR，而non-pCR患者的预后相较pCR患者明白更差。况且当今对于在术后仍有残留病灶的患者应怎样进行后续疗养，总体而言仍短缺敷裕的凭证。

DB05磋商是一项海外多中心的III期临床检修，旨在探索T-DXd当作HER2阳性乳腺癌援手疗养的疗效和安全性。磋商纳入了新援手疗养后乳腺或腋窝淋谀媚仍有残留浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，立时刻拨接受T-DXd或T-DM1援手疗养14个周期。主要磋商尽头是iDFS。DB05磋商的兴味在于，它是初次评估T-DXd在术后高危HER2阳性乳腺癌援手疗养中的应用，况且是T-DXd与T-DM1头党羽比较的第二项临床检修。这项磋商有望挑战KATHERINE磋商中详情的T-DM1强化援手疗养的圭表地位，可能会重塑早期乳腺癌的疗养形貌。磋商闭幕有望在2025年海外大会厚爱公布，很是值得咱们期待。

巨匠简介

张安秦 栽培

广东省妇幼保健院 乳腺中心主任

主任医生 硕士磋商生导师

中国妇幼保健协会乳腺保健专科巨匠委员会副主任委员

广东省胸部疾病学会乳腺病防治专委会主任委员

广东医学会乳腺病分会副主任委员

广东省医生协会乳腺专科医生责任委员会副主任委员

中国抗癌协会第一届肿瘤整形专科委员会委员

在国表里专科杂志发表论文20余篇

获取广东省科技稀薄三等奖一项

巨匠简介

曾银朵 栽培

中山大学孙逸仙记挂病院 乳腺内科副主任医生

博士 硕士生导师

广东省胸部肿瘤防治磋商会乳腺肿瘤内科专科委员会主任委员

广东省医疗行业协会乳腺专科处置分会常委

广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科处置分会常委

广东省胸部肿瘤防治磋商会后生委员会常委

广东省胸部肿瘤防治磋商会胸部肿瘤脑转机专科委员会委员

广东省临床医学学会泛家眷遗传性肿瘤防控专科委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子医学专科委员会委员

主合手国度当然科学基金后生基金1项

主合手中山大学5010培育形式1项

主合手逸仙临床磋商培育形式1项

参加编写《临床肿瘤内科学》和《乳腺癌保乳疗养》

英国卡迪夫大学打听学者

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参考文件：

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